» » Антифосфолипидный синдром и другие тромбофилические состояния в акушерстве

Антифосфолипидный синдром и другие тромбофилические состояния в акушерстве

АФС (антифосфолипидный синдром) – тромбофилическое состояние, при котором в крови циркулируют антитела, атакующие белки на поверхности клеточной мембраны и частично саму мембрану. Клинически манифестирует сосудистыми тромбозами либо осложнениями беременности. Циркулирование в крови антифосфолипидных антител (АФА) без клинических проявлений не считается антифосфолипидным синдромом.

 

Виды АФС

  • Первичный – самостоятельное заболевание.
  • Вторичный – развивающийся на фоне других аутоиммунных заболеваний (например, СКВ (системная красная волчанка)).
  • Катастрофический – внезапный мультиорганный стремительный тромбоз.

Эпидемиология АФС

  • Просто антифосфолипидные антитела в крови – 5% в популяции.
  • Истинный АФС – 0,5% в популяции.
  • АФС 1 – соотношение среди женщин и мужчин 3,5:1 и АФС 2 соответственно 7:1.
  • Доля АФС в привычном невынашивании 15%.
  • Частота ВТЭ (венозные тромбэмболии) 25-33%.
  • Сочетание ВТЭ и ПН – 5%.

Этиология АФС

До конца не выяснена. Существуют несколько теорий.

  • Трансплацентарная передача материнских антифосфолипидных антител к плоду.
  • Встречаются семейные случаи АФС, определяется носительство HLA DR4, DR7, DRw53.
  • Эффект мимикрии при вирусно-бактериальной инфекции.
  • Полиморфизм гена b2GP I (Leu\Val 247) (бета-2-гликопротеид). Этот белок встраивается в клеточную мембрану и выполняет функцию тромборезистентности в норме. При мутации гена, отвечающего за продукцию b2GP I, белок становится антигенным по отношению к АФА. Будучи растворенным в плазме b2GP I не может связываться с антифосфолипидными антителами, однако, при его прикреплении к мембране клетки, он становится доступным для атаки АФА, и именно этот комплекс b2GP I с АФА запускает большинство патологических процессов при АФС.

Патологические механизмы воздействия АФА на беременность

  • Тромботические механизмы.
  • Воспаление.
  • Апоптоз.
  • Воздействие на трофобласт.

Патогенез АФС

  • Прямое повреждающее действие антифосфолипидных антител на синцитиотрофобласт. В местах слияния обнажаются отрицательно заряженные фосфолипиды, к которым устремляются естественные антикоагулянты – бета-2-гликопротеин и аннексин, однако антифосфолипидные антитела связывая эти белки, нивелирует их антитромботический эффект.
  • Активация эндотелиоцитов (экспрессия на поверхности клеток молекул адгезии: E-selection, адгезивной молекулы I и ТФ).
  • Активация моноцитов (экстпрессия ТФ).
  • Активация тромбоцитов (увеличение экспрессии GP2b3а и синтеза тромбоксана).
  • Активация системы комплимента.
  • АФА взаимодействует с компонентами системы гемостаза (pS, pC, plasmin, TAFI).
  • Нарушение процессов иммунологической толерантности.
  • Нарушение синтеза ангиогенных факторов.
  • Индукция апоптоза клеток трофобласта.

Классификационные критерии АФС. Sydney, 2006

Для постановки диагноза необходимо наличие одного клинического и одного лабораторного критериев.

Клинические критерии

  • Один и более эпизодов артериального\венозного тромбоза или тромбоза сосудов мелкого калибра любого органа и ткани.
  • Патология беременности.
  • Один и более случаев необъяснимой гибели морфологически нормального плода на сроке более 10 недель.
  • Одни и более преждевременные роды на сроке менее 34 недели вследствие эклампсии или тяжелой преэклампсии, плацентарной недостаточности.
  • 3 и более необъяснимые потери беременности на сроке менее 10 недель при исключении анатомических, гормональных и хромосомных факторов.

Лабораторные критерии

  • Обнаружение волчаночного антикоагулянта (ВА) 2 и более раз не менее, чем с интервалом в12 недель.
  • Присутствие антикардиолипиновых антител (АКА) в среднем (более 40 gpl) и высоком титре, 2 и более раз с интервалом не менее 12 недель.
  • Антиn2GP антител 2 и более раз не менее чем с интервалом в 12 недель, независимо от титра.

Категории АФС

  • 1 категория – наличие более чем одного лабораторного критерия.
  • 2 категория – наличие только одного лабораторного критерия.

Типы АФА

  • При АФС: первичный и вторичный АФС.
  • Антифосфолипидные антитела, стимулированные инфекцией: без тромботической активности (сифилис, болезнь Лайма, цитомегаловирус, ВЭБ) и с тромботической активностью (ВИЧ, ветряная оспа, гепатит С).
  • Антифосфолипидные антитела, индуцированные приемом лекарств (хлорпромазин и другие фенотиазины, гидролазины).
  • Антифосфолипидные антитела в популяции.

Антитела по тропности к фосфолипидам

  • Антитела к кардиолипину.
  • Антитела к фосфатидилсерину.
  • Антитела к фосфатидилинозитолу.
  • Антитела к фосфатидилэтаноламину.

Антитела по тропности к белкам кофакторам

  • Антитела к β2-гликопротеину.
  • Антитела к протромбину.
  • Антитела к аннексину V.

Волчаночный антикоагулянт

Лабораторная диагностика

Обязательная трехэтапность.

  • Скрининг тесты: фосфолипид-зависимые тесты удлинены (АЧТВ, протромбиновое время, dRVVT).
  • Коррекционные пробы: время свертывания остается удлиненным после добавления нормальной плазмы.
  • Подтверждающая проба: время свертывания укорачивается после добавления избытка фосфолипидов.

Клиническая манифестация антифосфолипидного синдрома

  • Артериальные тромбозы (ОНМК, окклюзия аорты, мезентериальные инфаркты, гангрена конечностей).
  • Венозные тромбозы (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии), мезентериальные, печеночные, почечные тромбозы, надпочечниковая недостаточность).
  • Акушерские осложнения (антенатальная гибель плода, привычные до- и эмбриональные потери, преэклампсия, задержка роста плода).
  • Гематологические осложнения (тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия, синдром Эванса).
  • Кожные проявления (сетчатое ливедо, кожные некрозы, гангрены пальцев).
  • Неврологические осложнения, но не инсульт (хорея, эпилептические припадки, поперечный миелит).
  • Кардиальные осложнения (митральная и аортальная недостаточность, интракардиальные тромбозы коронарных артерий).
  • Почечные осложнения (нефропатия с гломерулярным тромбозом, кортикальные некрозы, инфаркты почек).
  • Катастрофический антифосфолипидный синдром (мультисистемные поражения).

Риск тромбозов

Риск тромбозов повышен

  • При выявлении волчаночных антител, а не антифосфолипидных антител.
  • При выявлении Ig класса G, а не М.

Риск тромбозов повышен при антифосфолипидном синдроме – 25-30%, а во время беременности достигает катастрофических цифр.

 

Триада Вирхова – причина увеличения риска тромбозов во время беременности

  • Травма сосудов – растяжения сосудистой стенки.
  • Стаз крови – рост беременной матки, гиперэстрогения, повышение локального синтеза простациклина.
  • Гиперкоагуляция – повышение уровня II, VII, VIII, IX, XII, V WF, фибриногена, снижение уровня протеина S, повышение С4 связывающего глобулина.

Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

Патология со стороны матери

До беременности

  • Бесплодие неясного генеза.
  • Имплантационные нарушения.
  • Повышен риск венозных тромбоэмболий.

Во время беременности

  • Преэклампсия\эклампсия (16-21% при антифосфолипидном синдроме, тогда как всего 2-8% в общей популяции).
  • Тромбоцитопения, сетчатое ливедо (у 20% с антифосфолипидным синдромом).
  • Венозные тромбоэмболии.
  • Катастрофический антифосфолипидный синдром (1% пациенток с АФС).

После родов

  • Венозные тромбоэмболии.
  • Катастрофический антифосфолипидный синдром.

Со стороны ребенка

Плод

  • Привычное невынашивание (15% при АФС и 1-2% в популяции).
  • Преждевременные роды (28%).
  • Мертворожденные (7%).
  • Задержка роста плода (24-39%).
  • Фетальные тромбозы.

Новорожденный

  • Неонатальные тромбозы.
  • Повышен риск нейродисциркуляторных расстройств (3%) – аутизм.
  • Бессимптомная циркуляция антифосфолипидных антител (20%).

На пациенток с подобными клиническими проявлениями должно быть направлено пристальное внимание. До 20 недель частота приема и допплерометрии – 1 раз в 2-3 недели. После 20 недель кратность должна возрасти.

Лечение

Глюкокортикоидные препараты, используемые ранее, на сегодняшний день не применяются. Поскольку приводят к ряду осложнений, в том числе и к гестационному сахарному диабету. Золотым стандартном считается применение низкомолекулярных (НМГ) и нефракционированных гепаринов (НФГ), аспирина в низких дозах

 

Механизм действия низкомолекулярных гепаринов и НФГ при АФС по время беременности

  • Связывают антифосфолипидные антитела, снижая их концентрацию в крови.
  • Ингибируют связывание антифосфолипидных антител с трофобластом.
  • Предотвращают апоптоз клеток трофобласта, путем повышения синтеза антиапоптотических белков.
  • Предотвращают активацию комплимента – ведущего звена патогенеза антифосфолипидного синдрома.
  • Гепарин – модулятор воспалительных реакций (снижает синтез провоспалительных цитокинов: TNF, IL6, IL8, IL1b).
  • Повышают активность МРР (металлопротеаз) при вторжении трофобласта, снижают синтез ингибиторов МРР.
  • Обладают антикоагулянтным действием.
  • Повышают синтез ангиогенных факторов (VEGF).

Механизм действия прямых антикоагулянтов

  • Инактивация тромбина комплексом АIII-гепарин.
  • Инактивация Ха.
  • Стимуляция синтеза эндотелиоцитами TFPI.
  • Повышение отрицательного заряда и тромборезистентности эндотелиоцитов.
  • Стимуляция фибринолиза.

Тактика ведения пациенток с привычным невынашиванием и АФС

АФС без осложненного тромботического анамнеза + потери беременности на сроке менее 10 недель

  • Низкие дозы аспирина (НДА).
  • НДА + НФГ или НМГ. НФГ по 5000-7000 каждые 12 часов. НМГ – в профилактических дозах (клексан по 40 мг каждые 24 часа).

АФС без осложненного тромботического анамнеза + потери беременности на сроке более 10 недели (или преждевременными родами на сроке менее 34 недель)

  • НДА + НФГ или НМГ. НФГ 7500-10000 каждые 12 часов в 1 триместре с увеличением дозы до 10000 каждые 12 или 8 часов во 2 и 3 триместрах. НМГ – в профилактических дозах (клексан по 40 мг каждые 24 часа).
  • НДА + НФГ или НМГ. НФГ – терапевтические дозы (те, которые удлиняют АЧТВ в 1,5 раза) – 7500-10000 каждые 8 или 12 часов. НМГ в терапевтических дозах – клексан по 1 мг на 1 кг веса каждые 12 часов или по 1,5 мг на 1 кг веса каждые 24 часа. Или при возможности лабораторного контроля, терапевтической считать дозу, которая выводит анти Ха активность на уровень 0,6-1,0.
  • Мутация фактора V (мутация Лейдена).
  • Мутация гена протромбина.
  • Дефицит протеина С.
  • Дефицит протеина S.
  • Дефицит А III.
  • Дефицит плазминогена.
  • Гипергомоцистеинемия.
  • APC-R.
  • SPS.
  • Тромбогенные дисфибриногенемии.
  • Дефицит tPA.
  • Мутация гена PAI-1.
  • Мутация в гене F12.

АФС + осложненный тромботический анамнез + потери беременности на любом сроке

Такое лечение начинается еще на этапе предгравидарной подготовки в комплексе с гестагенами, фолиевой кислотой, витаминами, омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами. При нормализации показателей гемостазиограммы и кровотока в маточных артериях, пациентка может беременеть, продолжая прием лечения во время беременности вплоть до родов.

В некоторых случаях может понадобиться увеличение стандартных доз в зависимости от показателей гемостазиограммы.

Тактика является эффективной в 70% случаев. У 30% пациенток такой стандартный подход не дает результатов. У них рекомендуется использование плазмаферреза, каскадной плазмофильтрации для удаления АФА, ингибиторов ангиогенеза.

Также таким пациенткам в стандартной терапии рекомендуется введение иммуноглобулинов, особенно при частых рецидивах генитального и лабиального герпеса.

Глюкокортикоиды используются только при наличии вторичного АФС на фоне ревматологических заболеваний и пациентки ведутся совместно с ревматологами.

Отмена лечения

Отмена лечения перед родами продиктована самими родами, эпидуральной анестезией, кесаревым сечением – т.е. с риском кровотечений.

При плановом кесаревом сечении, НМГ отменяются за 24 часа до операции.

При самопроизвольных родах, лечение продолжается вплоть до начала родов, но таким пациенткам противопоказана эпидуральная анестезия, однако, если с момента отмены НМГ до момента необходимости анестезии прошло 8-10 часов, она возможна.

Разные ассоциации анестезиологов рекомендуют переводить пациенток с АФС на НФГ с 37 недели беременности, которые не являются противопоказанием к применению эпидуральной анестезии.

Возобновление лечения после родов

Возможно возобновление через 12 часов. При высоком риске – через 6 часов.

У пациенток с диагностированным АФС – продолжительность лечения 1,5 месяца после родов.

Наследственные тромбофилии

Тромбофилии могут проявляться только при наличии факторов риска тромбообразования, но у пациенток с потерями беременности в анамнезе, преэклампсией и т.д., должны быть проведены обследования на вышеуказанные наследственные тромбофилии. Клиническая значимость этих состояний в отношении невынашивания беременности на сегодняшний день пересматривается, но мутация Лейдена, дефицит протромбина С, АФС очень значимы и приводят к высокой частоте потерь.

Клиническая манифестация наследственных тромбофилий

Не отличается от таковых при АФС + венозные тромбозы.

Причина акушерских осложнений в 67% случаев обусловлена тромбофилией.

  • Преэклампсия встречается в 52,9% по сравнению с контрольной группой – 17,3%.
  • Синдром задержки роста плода – 61,4%.
  • Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – 70%.
  • Мертворождение – 50%.

Изменения в плаценте при тромбофилии

  • Виллезные инфаркты.
  • Фибриноидный некроз децидуальных сосудов.
  • Тромбоз сосудов стволовых ворсин.
  • Тромбозы спиральных артерий.
  • Перивиллезные депозиты фибрина

В патогенезе гестоза тромбофилии играют роль не только через тромбообразование, но и через нарушение процесса ремоделирования спиральных артерий.

Мутация Лейдена

  • Аутосомно-доминантный тип наследования.
  • Встречаемость в популяции – 5% (4% - собственные данные).
  • Встречаемость при синдроме потери плода – 20% (9,2% - собственные данные).
  • Встречаемость при венозных тромбозах – 20-60%
  • Это точечная мутация в гене V фактора в 506 позиции аргинин заменяется на глутамин.
  • При дефектном V факторе сохраняется его прокоагулянтная активность, но при этом инактивация активированным протеином С становится невозможной.
  • У пациенток в преэклампсией, м. Лейдена встречается в 18-26%.

Лабораторная диагностика

  • Коагуляционные тесты: proC-global-test, APCR, парус-тест.
  • ПЦР-диагностика.

Тактика ведения

Отягощенный акушерский анамнез без тромбообразования

  • Гетерозиготная форма – профилактические дозы гепарина.
  • Гомозиготная форма – профилактические дозы гепарина всю беременность + 4-6 недель после родов.

ОАА + тромботические осложнения в данную беременность

  • Гомозиготная и гетерозиготная формы – терапевтические дозы гепарина всю беременность + 4-6 недель после родов.
  • Гетерозиготная форма – профилактические дозы гепаринов всю беременность + 4-6 недель после родов.
  • Гомозиготная форма – терапевтические дозы гепарина всю беременность + 4-6 недель после родов.

ОАА + тромботические осложнения до беременности

Предгравидарная подготовка

Схожа с таковой при АФС. Применяются и антиагреганты и антикоагулянты в зависимости от показателей коагулограммы. Прием продолжается всю беременность и после родов.

Если пациентка была обследована на м. Лейдена без потерь беременности в анамнезе и была обнаружена гетерозиготная форма – лечение не нужно, только наблюдение. При обнаружении гомозиготной формы – лечение назначается. У пациенток без потерь беременности в анамнезе, но с признаками гиперкоагуляции и ФПН – должна быть начата терапия НМГ.

Мутация гена протромбина

  • Вследствие мутации функция не меняется, но увеличивается содержание протромбина в плазме.
  • Изменяется генерация тромбина и структура фибринового сгустка.
  • Встречаемость в популяции 1,7-3% (2% собственные исследования).
  • При синдроме потери плода 2-4% (4,6%).
  • При венозных тромбозах – 10-20%.

Полиморфизм гена MTHFR (гипергомоцистеинемия)

  • 20 мутаций гена MTHFR.
  • С677Тб А1298С.
  • В популяции 5-15% (8% по собственным данным).
  • При синдроме потери плода 2,7% (7,6%).
  • При венозных тромбозах 19%.
  • В отсутствии гипергомоцистеинемии назначаются профилактические дозы фолиевой кислоты, при наличии – высокие дозы фолиевой кислоты, гипергомоцистеинемия приводит к развитию дефектов нервной трубки, влияет на коагуляционный каскад и на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

Мутация гена фибриногена

Имеет большое клиническое значение. Часто встречается у женщин с преэклампсией и потерями беременности 2-3 триместра.

Другие мутации и полиморфизмы генов гемостаза менее значимы клинически и при их изолированном присутствии, но при наличии потерь беременности, стоит продолжать искать и другие генетические дефекты. В этих группах пациенток эффективно назначение НМГ, но не для антикоагуляционного, а иммунномодулирующего эффекта.

Препараты, используемые для лечения (помимо НМГ)

Антиагреганты

  • Ингибиторы ЦОГ: аспирин 1\4 таб. (125 мг), тромбо-асс (50-100 мг), аспирин кардио (81 мг).
  • Ингибиторы фосфодиэстеразы: курантил (0,025-0,075). Происходит накопление цАМФ – расширение сосудов и потенциирование эффекта pgI2 на тромбоциты.
  • Трентал (0,1-0,2): снижает агрегацию тромбоцитов, повышает способность эритроцитов к деформации.
  • Блокаторы GP IIb IIIa (Плавикс, таклид).

Прямые антикоагулянты

  • Гепарин.
  • Дальтепарин (Фрагмин).
  • Эноксипарин (клексан, Ловенокс, Гемопаксан).
  • Надропарин (Фраксипарин).
  • Цибор.

При выборе препаратов рекомендуется опираться на собственную практику и выбирать для иммунномодурирующего действия – средства с менее выраженным антикоагуляционным эффектом. Также важно учитывать инструкции к препаратам и возможность применения во время беременности.

Особенности НМГ

  • Преобладание анти Ха активности над антитромбиновым действием.
  • Более слабый антикоагулянтный эффект.
  • Более длительный антитромботический эффект.
  • Отсутствие необходимости лабораторного контроля.
  • Редкость гепарин индуцированной тромбоцитопении.
  • Ослабляет агрегацию тромбоцитов.
  • Меньше способствует остеопорозу.

 

KindMed.Ru
Добрая медицина