АФС (антифосфолипидный синдром) – тромбофилическое состояние, при котором в крови циркулируют антитела, атакующие белки на поверхности клеточной мембраны и частично саму мембрану. Клинически манифестирует сосудистыми тромбозами либо осложнениями беременности. Циркулирование в крови антифосфолипидных антител (АФА) без клинических проявлений не считается антифосфолипидным синдромом.
Виды АФС
- Первичный – самостоятельное заболевание.
- Вторичный – развивающийся на фоне других аутоиммунных заболеваний (например, СКВ (системная красная волчанка)).
- Катастрофический – внезапный мультиорганный стремительный тромбоз.
Эпидемиология АФС
- Просто антифосфолипидные антитела в крови – 5% в популяции.
- Истинный АФС – 0,5% в популяции.
- АФС 1 – соотношение среди женщин и мужчин 3,5:1 и АФС 2 соответственно 7:1.
- Доля АФС в привычном невынашивании 15%.
- Частота ВТЭ (венозные тромбэмболии) 25-33%.
- Сочетание ВТЭ и ПН – 5%.
Этиология АФС
До конца не выяснена. Существуют несколько теорий.
- Трансплацентарная передача материнских антифосфолипидных антител к плоду.
- Встречаются семейные случаи АФС, определяется носительство HLA DR4, DR7, DRw53.
- Эффект мимикрии при вирусно-бактериальной инфекции.
- Полиморфизм гена b2GP I (Leu\Val 247) (бета-2-гликопротеид). Этот белок встраивается в клеточную мембрану и выполняет функцию тромборезистентности в норме. При мутации гена, отвечающего за продукцию b2GP I, белок становится антигенным по отношению к АФА. Будучи растворенным в плазме b2GP I не может связываться с антифосфолипидными антителами, однако, при его прикреплении к мембране клетки, он становится доступным для атаки АФА, и именно этот комплекс b2GP I с АФА запускает большинство патологических процессов при АФС.
Патологические механизмы воздействия АФА на беременность
- Тромботические механизмы.
- Воспаление.
- Апоптоз.
- Воздействие на трофобласт.
Патогенез АФС
- Прямое повреждающее действие антифосфолипидных антител на синцитиотрофобласт. В местах слияния обнажаются отрицательно заряженные фосфолипиды, к которым устремляются естественные антикоагулянты – бета-2-гликопротеин и аннексин, однако антифосфолипидные антитела связывая эти белки, нивелирует их антитромботический эффект.
- Активация эндотелиоцитов (экспрессия на поверхности клеток молекул адгезии: E-selection, адгезивной молекулы I и ТФ).
- Активация моноцитов (экстпрессия ТФ).
- Активация тромбоцитов (увеличение экспрессии GP2b3а и синтеза тромбоксана).
- Активация системы комплимента.
- АФА взаимодействует с компонентами системы гемостаза (pS, pC, plasmin, TAFI).
- Нарушение процессов иммунологической толерантности.
- Нарушение синтеза ангиогенных факторов.
- Индукция апоптоза клеток трофобласта.
Классификационные критерии АФС. Sydney, 2006
Для постановки диагноза необходимо наличие одного клинического и одного лабораторного критериев.
Клинические критерии
- Один и более эпизодов артериального\венозного тромбоза или тромбоза сосудов мелкого калибра любого органа и ткани.
- Патология беременности.
- Один и более случаев необъяснимой гибели морфологически нормального плода на сроке более 10 недель.
- Одни и более преждевременные роды на сроке менее 34 недели вследствие эклампсии или тяжелой преэклампсии, плацентарной недостаточности.
- 3 и более необъяснимые потери беременности на сроке менее 10 недель при исключении анатомических, гормональных и хромосомных факторов.
Лабораторные критерии
- Обнаружение волчаночного антикоагулянта (ВА) 2 и более раз не менее, чем с интервалом в12 недель.
- Присутствие антикардиолипиновых антител (АКА) в среднем (более 40 gpl) и высоком титре, 2 и более раз с интервалом не менее 12 недель.
- Антиn2GP антител 2 и более раз не менее чем с интервалом в 12 недель, независимо от титра.
Категории АФС
- 1 категория – наличие более чем одного лабораторного критерия.
- 2 категория – наличие только одного лабораторного критерия.
Типы АФА
- При АФС: первичный и вторичный АФС.
- Антифосфолипидные антитела, стимулированные инфекцией: без тромботической активности (сифилис, болезнь Лайма, цитомегаловирус, ВЭБ) и с тромботической активностью (ВИЧ, ветряная оспа, гепатит С).
- Антифосфолипидные антитела, индуцированные приемом лекарств (хлорпромазин и другие фенотиазины, гидролазины).
- Антифосфолипидные антитела в популяции.
Антитела по тропности к фосфолипидам
- Антитела к кардиолипину.
- Антитела к фосфатидилсерину.
- Антитела к фосфатидилинозитолу.
- Антитела к фосфатидилэтаноламину.
Антитела по тропности к белкам кофакторам
- Антитела к β2-гликопротеину.
- Антитела к протромбину.
- Антитела к аннексину V.
Волчаночный антикоагулянт
Лабораторная диагностика
Обязательная трехэтапность.
- Скрининг тесты: фосфолипид-зависимые тесты удлинены (АЧТВ, протромбиновое время, dRVVT).
- Коррекционные пробы: время свертывания остается удлиненным после добавления нормальной плазмы.
- Подтверждающая проба: время свертывания укорачивается после добавления избытка фосфолипидов.
Клиническая манифестация антифосфолипидного синдрома
- Артериальные тромбозы (ОНМК, окклюзия аорты, мезентериальные инфаркты, гангрена конечностей).
- Венозные тромбозы (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии), мезентериальные, печеночные, почечные тромбозы, надпочечниковая недостаточность).
- Акушерские осложнения (антенатальная гибель плода, привычные до- и эмбриональные потери, преэклампсия, задержка роста плода).
- Гематологические осложнения (тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия, синдром Эванса).
- Кожные проявления (сетчатое ливедо, кожные некрозы, гангрены пальцев).
- Неврологические осложнения, но не инсульт (хорея, эпилептические припадки, поперечный миелит).
- Кардиальные осложнения (митральная и аортальная недостаточность, интракардиальные тромбозы коронарных артерий).
- Почечные осложнения (нефропатия с гломерулярным тромбозом, кортикальные некрозы, инфаркты почек).
- Катастрофический антифосфолипидный синдром (мультисистемные поражения).
Риск тромбозов
Риск тромбозов повышен
- При выявлении волчаночных антител, а не антифосфолипидных антител.
- При выявлении Ig класса G, а не М.
Риск тромбозов повышен при антифосфолипидном синдроме – 25-30%, а во время беременности достигает катастрофических цифр.
Триада Вирхова – причина увеличения риска тромбозов во время беременности
- Травма сосудов – растяжения сосудистой стенки.
- Стаз крови – рост беременной матки, гиперэстрогения, повышение локального синтеза простациклина.
- Гиперкоагуляция – повышение уровня II, VII, VIII, IX, XII, V WF, фибриногена, снижение уровня протеина S, повышение С4 связывающего глобулина.
Клинические проявления антифосфолипидного синдрома
Патология со стороны матери
До беременности
- Бесплодие неясного генеза.
- Имплантационные нарушения.
- Повышен риск венозных тромбоэмболий.
Во время беременности
- Преэклампсия\эклампсия (16-21% при антифосфолипидном синдроме, тогда как всего 2-8% в общей популяции).
- Тромбоцитопения, сетчатое ливедо (у 20% с антифосфолипидным синдромом).
- Венозные тромбоэмболии.
- Катастрофический антифосфолипидный синдром (1% пациенток с АФС).
После родов
- Венозные тромбоэмболии.
- Катастрофический антифосфолипидный синдром.
Со стороны ребенка
Плод
- Привычное невынашивание (15% при АФС и 1-2% в популяции).
- Преждевременные роды (28%).
- Мертворожденные (7%).
- Задержка роста плода (24-39%).
- Фетальные тромбозы.
Новорожденный
- Неонатальные тромбозы.
- Повышен риск нейродисциркуляторных расстройств (3%) – аутизм.
- Бессимптомная циркуляция антифосфолипидных антител (20%).
На пациенток с подобными клиническими проявлениями должно быть направлено пристальное внимание. До 20 недель частота приема и допплерометрии – 1 раз в 2-3 недели. После 20 недель кратность должна возрасти.
Лечение
Глюкокортикоидные препараты, используемые ранее, на сегодняшний день не применяются. Поскольку приводят к ряду осложнений, в том числе и к гестационному сахарному диабету. Золотым стандартном считается применение низкомолекулярных (НМГ) и нефракционированных гепаринов (НФГ), аспирина в низких дозах
Механизм действия низкомолекулярных гепаринов и НФГ при АФС по время беременности
- Связывают антифосфолипидные антитела, снижая их концентрацию в крови.
- Ингибируют связывание антифосфолипидных антител с трофобластом.
- Предотвращают апоптоз клеток трофобласта, путем повышения синтеза антиапоптотических белков.
- Предотвращают активацию комплимента – ведущего звена патогенеза антифосфолипидного синдрома.
- Гепарин – модулятор воспалительных реакций (снижает синтез провоспалительных цитокинов: TNF, IL6, IL8, IL1b).
- Повышают активность МРР (металлопротеаз) при вторжении трофобласта, снижают синтез ингибиторов МРР.
- Обладают антикоагулянтным действием.
- Повышают синтез ангиогенных факторов (VEGF).
Механизм действия прямых антикоагулянтов
- Инактивация тромбина комплексом АIII-гепарин.
- Инактивация Ха.
- Стимуляция синтеза эндотелиоцитами TFPI.
- Повышение отрицательного заряда и тромборезистентности эндотелиоцитов.
- Стимуляция фибринолиза.
Тактика ведения пациенток с привычным невынашиванием и АФС
АФС без осложненного тромботического анамнеза + потери беременности на сроке менее 10 недель
- Низкие дозы аспирина (НДА).
- НДА + НФГ или НМГ. НФГ по 5000-7000 каждые 12 часов. НМГ – в профилактических дозах (клексан по 40 мг каждые 24 часа).
АФС без осложненного тромботического анамнеза + потери беременности на сроке более 10 недели (или преждевременными родами на сроке менее 34 недель)
- НДА + НФГ или НМГ. НФГ 7500-10000 каждые 12 часов в 1 триместре с увеличением дозы до 10000 каждые 12 или 8 часов во 2 и 3 триместрах. НМГ – в профилактических дозах (клексан по 40 мг каждые 24 часа).
- НДА + НФГ или НМГ. НФГ – терапевтические дозы (те, которые удлиняют АЧТВ в 1,5 раза) – 7500-10000 каждые 8 или 12 часов. НМГ в терапевтических дозах – клексан по 1 мг на 1 кг веса каждые 12 часов или по 1,5 мг на 1 кг веса каждые 24 часа. Или при возможности лабораторного контроля, терапевтической считать дозу, которая выводит анти Ха активность на уровень 0,6-1,0.
- Мутация фактора V (мутация Лейдена).
- Мутация гена протромбина.
- Дефицит протеина С.
- Дефицит протеина S.
- Дефицит А III.
- Дефицит плазминогена.
- Гипергомоцистеинемия.
- APC-R.
- SPS.
- Тромбогенные дисфибриногенемии.
- Дефицит tPA.
- Мутация гена PAI-1.
- Мутация в гене F12.
АФС + осложненный тромботический анамнез + потери беременности на любом сроке
Такое лечение начинается еще на этапе предгравидарной подготовки в комплексе с гестагенами, фолиевой кислотой, витаминами, омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами. При нормализации показателей гемостазиограммы и кровотока в маточных артериях, пациентка может беременеть, продолжая прием лечения во время беременности вплоть до родов.
В некоторых случаях может понадобиться увеличение стандартных доз в зависимости от показателей гемостазиограммы.
Тактика является эффективной в 70% случаев. У 30% пациенток такой стандартный подход не дает результатов. У них рекомендуется использование плазмаферреза, каскадной плазмофильтрации для удаления АФА, ингибиторов ангиогенеза.
Также таким пациенткам в стандартной терапии рекомендуется введение иммуноглобулинов, особенно при частых рецидивах генитального и лабиального герпеса.
Глюкокортикоиды используются только при наличии вторичного АФС на фоне ревматологических заболеваний и пациентки ведутся совместно с ревматологами.
Отмена лечения
Отмена лечения перед родами продиктована самими родами, эпидуральной анестезией, кесаревым сечением – т.е. с риском кровотечений.
При плановом кесаревом сечении, НМГ отменяются за 24 часа до операции.
При самопроизвольных родах, лечение продолжается вплоть до начала родов, но таким пациенткам противопоказана эпидуральная анестезия, однако, если с момента отмены НМГ до момента необходимости анестезии прошло 8-10 часов, она возможна.
Разные ассоциации анестезиологов рекомендуют переводить пациенток с АФС на НФГ с 37 недели беременности, которые не являются противопоказанием к применению эпидуральной анестезии.
Возобновление лечения после родов
Возможно возобновление через 12 часов. При высоком риске – через 6 часов.
У пациенток с диагностированным АФС – продолжительность лечения 1,5 месяца после родов.
Наследственные тромбофилии
Тромбофилии могут проявляться только при наличии факторов риска тромбообразования, но у пациенток с потерями беременности в анамнезе, преэклампсией и т.д., должны быть проведены обследования на вышеуказанные наследственные тромбофилии. Клиническая значимость этих состояний в отношении невынашивания беременности на сегодняшний день пересматривается, но мутация Лейдена, дефицит протромбина С, АФС очень значимы и приводят к высокой частоте потерь.
Клиническая манифестация наследственных тромбофилий
Не отличается от таковых при АФС + венозные тромбозы.
Причина акушерских осложнений в 67% случаев обусловлена тромбофилией.
- Преэклампсия встречается в 52,9% по сравнению с контрольной группой – 17,3%.
- Синдром задержки роста плода – 61,4%.
- Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – 70%.
- Мертворождение – 50%.
Изменения в плаценте при тромбофилии
- Виллезные инфаркты.
- Фибриноидный некроз децидуальных сосудов.
- Тромбоз сосудов стволовых ворсин.
- Тромбозы спиральных артерий.
- Перивиллезные депозиты фибрина
В патогенезе гестоза тромбофилии играют роль не только через тромбообразование, но и через нарушение процесса ремоделирования спиральных артерий.
Мутация Лейдена
- Аутосомно-доминантный тип наследования.
- Встречаемость в популяции – 5% (4% - собственные данные).
- Встречаемость при синдроме потери плода – 20% (9,2% - собственные данные).
- Встречаемость при венозных тромбозах – 20-60%
- Это точечная мутация в гене V фактора в 506 позиции аргинин заменяется на глутамин.
- При дефектном V факторе сохраняется его прокоагулянтная активность, но при этом инактивация активированным протеином С становится невозможной.
- У пациенток в преэклампсией, м. Лейдена встречается в 18-26%.
Лабораторная диагностика
- Коагуляционные тесты: proC-global-test, APCR, парус-тест.
- ПЦР-диагностика.
Тактика ведения
Отягощенный акушерский анамнез без тромбообразования
- Гетерозиготная форма – профилактические дозы гепарина.
- Гомозиготная форма – профилактические дозы гепарина всю беременность + 4-6 недель после родов.
ОАА + тромботические осложнения в данную беременность
- Гомозиготная и гетерозиготная формы – терапевтические дозы гепарина всю беременность + 4-6 недель после родов.
- Гетерозиготная форма – профилактические дозы гепаринов всю беременность + 4-6 недель после родов.
- Гомозиготная форма – терапевтические дозы гепарина всю беременность + 4-6 недель после родов.
ОАА + тромботические осложнения до беременности
Предгравидарная подготовка
Схожа с таковой при АФС. Применяются и антиагреганты и антикоагулянты в зависимости от показателей коагулограммы. Прием продолжается всю беременность и после родов.
Если пациентка была обследована на м. Лейдена без потерь беременности в анамнезе и была обнаружена гетерозиготная форма – лечение не нужно, только наблюдение. При обнаружении гомозиготной формы – лечение назначается. У пациенток без потерь беременности в анамнезе, но с признаками гиперкоагуляции и ФПН – должна быть начата терапия НМГ.
Мутация гена протромбина
- Вследствие мутации функция не меняется, но увеличивается содержание протромбина в плазме.
- Изменяется генерация тромбина и структура фибринового сгустка.
- Встречаемость в популяции 1,7-3% (2% собственные исследования).
- При синдроме потери плода 2-4% (4,6%).
- При венозных тромбозах – 10-20%.
Полиморфизм гена MTHFR (гипергомоцистеинемия)
- 20 мутаций гена MTHFR.
- С677Тб А1298С.
- В популяции 5-15% (8% по собственным данным).
- При синдроме потери плода 2,7% (7,6%).
- При венозных тромбозах 19%.
- В отсутствии гипергомоцистеинемии назначаются профилактические дозы фолиевой кислоты, при наличии – высокие дозы фолиевой кислоты, гипергомоцистеинемия приводит к развитию дефектов нервной трубки, влияет на коагуляционный каскад и на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.
Мутация гена фибриногена
Имеет большое клиническое значение. Часто встречается у женщин с преэклампсией и потерями беременности 2-3 триместра.
Другие мутации и полиморфизмы генов гемостаза менее значимы клинически и при их изолированном присутствии, но при наличии потерь беременности, стоит продолжать искать и другие генетические дефекты. В этих группах пациенток эффективно назначение НМГ, но не для антикоагуляционного, а иммунномодулирующего эффекта.
Препараты, используемые для лечения (помимо НМГ)
Антиагреганты
- Ингибиторы ЦОГ: аспирин 1\4 таб. (125 мг), тромбо-асс (50-100 мг), аспирин кардио (81 мг).
- Ингибиторы фосфодиэстеразы: курантил (0,025-0,075). Происходит накопление цАМФ – расширение сосудов и потенциирование эффекта pgI2 на тромбоциты.
- Трентал (0,1-0,2): снижает агрегацию тромбоцитов, повышает способность эритроцитов к деформации.
- Блокаторы GP IIb IIIa (Плавикс, таклид).
Прямые антикоагулянты
- Гепарин.
- Дальтепарин (Фрагмин).
- Эноксипарин (клексан, Ловенокс, Гемопаксан).
- Надропарин (Фраксипарин).
- Цибор.
При выборе препаратов рекомендуется опираться на собственную практику и выбирать для иммунномодурирующего действия – средства с менее выраженным антикоагуляционным эффектом. Также важно учитывать инструкции к препаратам и возможность применения во время беременности.
Особенности НМГ
- Преобладание анти Ха активности над антитромбиновым действием.
- Более слабый антикоагулянтный эффект.
- Более длительный антитромботический эффект.
- Отсутствие необходимости лабораторного контроля.
- Редкость гепарин индуцированной тромбоцитопении.
- Ослабляет агрегацию тромбоцитов.
- Меньше способствует остеопорозу.