Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – это гетерогенный синдром невыясненной этиологии, характеризующийся патологией структуры и функции яичников.
Диагностические критерии СПКЯ
Определены в 2003 году в Роттердаме, они были подтверждены и частично дополнены в 2013 году:
- Овуляторная дисфункция. Клинически проявляется олигоовуляцией или ановуляцией. Встречается в 60-85% случаев СПКЯ.
- Клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении (гирсутизм). Распространенность среди женщин со СПКЯ 60-75%.
- Поликистозная морфология яичников по данным УЗИ. 75-90%.
- Объем яичника более 10 см кубических.
- Число фолликулов. В Роттердаме в 2003 году было указано 12 и более фолликулов. Сегодня с учетом появления более точных аппаратов УЗИ по данным 2013 года, число фолликулов составляет 19-25.
- Диаметр фолликулов не должен превышать 9 мм.
- Увеличение эхогенности и объема стромы.
- При длительности менструального цикла (мц) более 35 дней или менее 26 дней, или менее 10 мц в течение 12месяцев/
- При нерегулярном мц и/или гирсутизме на фоне регулярного цикла, проводится оценка овуляторного статуса. Определяется уровень прогестерона за 7 дней до менструации в трех циклах. И если обнаруживается ановуляция в 2-х циклах из трех – овуляторная дисфункция достоверна.
- Об ановуляторной функции яичников можно говорить даже без определения прогестерона в двух случаях: либо имеется менее 10 менструальных циклов в год, либо менструальный цикл длиться более 35 дней.
- Следует помнить, что овуляторная дисфункция не всегда сопряжена с нарушением менструального цикла.
- Ожирение – абдоминальный или висцеральный тип.
- Нарушение углеводного обмена: инсулинорезистентность (возможно без ожирения), гипергликемия и гиперинсулинемия. Встречается у 50-75% пациенток. Проводится глюкозо-толерантный тест, обладающий высокой информативностью, либо оценивается гликозилированный гемоглобин (менее информативен). Уровень глюкозы натощак больше 6,1 ммоль\литр.
- Дислипидемия (развивается у 70% больных): артериальная гипертензия, гиперкоагуляция, дисфункция эндотелия. При этом уровень ТГ более 1,7 ммоль\литр, уровень ЛПВП менее 1,29 – свидетельствует о нарушении липидограммы. Поэтому необходимо определять факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: семейный анамнез, курение, сахарный диабет II типа, ожирение, уровень АД, гиперкоагуляция, дисфункция эндотелия сосудов.
- Абдоминальный тип ожирения
- Уровень глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л
- Уровень ТГ более 1,7 ммоль/л
- Уровень ЛПВП менее 1,29
- Уровень АД более 130/85
- Синдром или болезнь Иценко-Кушинга. Помимо гиперандрогении у этих больных имеется характерная клиническая картина (лунообразное лицо, повышенное артериальное давление, миопатия, истончение кожи, стирии). Поэтому дифференциальная диагностика, как правило, не вызывает затруднений. Для исключения определяется уровень 24 часового кортизола в моче.
- Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников. По клинической картине почти не отличается от СПКЯ, но зависит от этнической принадлежности. Как правило, обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы. Скрининг проводят путем определения уровня 17-гидроксипрогестерона в 1 фазу цикла.
- Андроген-секретирующие опухоли встречаются довольно редко и характеризуются быстрым нарастанием симптомов гиперандрогении и тяжелой инсулинорезистентности.
- Гипо- и гипергонадотропный гипогонадизм. Исключение проводится по клинической картине и уровню ФСГ, ЛГ в первую фазу цикла (двукратно).
- Гипотиреоз – встречается довольно редко – до 7,3%, но определение уровня ТТГ рекомендуется всем пациентам с СПКЯ.
- Гиперпролактинемия выявляется по клинической картине (галакторея+нарушение цикла вплоть до аменореи) и при двукратном повышении уровня пролактина.
- Коррекция кожных проявлений.
- Регуляция менструального цикла.
- Профилактика сердечнососудистых заболеваний в долгосрочной перспективе.
- Эстрогены подавляют ФСГ и повышают уровень глобулина связывающего половые гормоны, что приводит к понижению концентрации свободного тестостерона. Поэтому предпочтителен длительный прием КОК, но при этом отдается предпочтение низкой дозе для снижения риска развития побочных эффектов.
- Прогестины подавляют ЛГ, что приводит к блокаде овуляции и супрессии андрогенов в яичниках.
- Прямое антиандрогенное действие прогестагена (конкурентная блокада рецепторов). Если предыдущие два механизма характерны для всех КОК без исключения, то прямое действие свойственно лишь КОК, в состав которых входят гестагены с антиандрогенным действием
- Статины (после консультации терапевта), которые улучшают липидный спектр, понижают уровень тестостерона, улучшают эндотелий сосудов («фенофибрат»).
- Меридиа (Сибутрамин) – препарат центрального действия, который ускоряет наступление насыщения, усиливает термогенез и расход энергии. Однако препарат взывает развитие выраженных побочных эффектов. Наиболее часто повышает артериальное давление.
- Орлистат (Ксеникал) – ингибитор желудочно-кишечных липаз, препятствуют расщеплению и всасыванию жиров.
- СПКЯ является хроническим заболеванием, и, следовательно, нужно ориентироваться на длительное применение препаратом, поэтому оптимальной является более низкая доза эстрогена (минимизировать побочные эффекты).
- При СПКЯ часто развиваются метаболические нарушения, поэтому необходимо использовать препарат с гестагеном метаболически нейтральным профилем.
- Наличие гиперандрогении при выборе препарата обуславливает приоритет гестагена с антиандрогенным действием.
- Высокая частота тревожно-депрессивных состояний требует выбора препарата, не вызывающего и не повышающего уровень тревожности и депрессии.
- Препараты применяются длительно. Поэтому они должны иметь достаточный клинический опыт применения, а также необходимо учитывать все их побочные эффекты.
Наличие 2-х критериев подтверждает диагноз СПКЯ. Также он является диагнозом исключения при других гиперандрогенных расстройствах, пролактинемии, нарушении функции щитовидной железы и т.д. Однако не существует критериев диагностики с поправкой на возраст.
Фенотипы СПКЯ
Выбор лечения — на основании фенотипов СПКЯ, которые могут меняться в течение жизни.
Классическая форма СПКЯ
Гиперандрогения +овуляторная дисфункция + поликистозные яичники
«Некласические» формы СПКЯ
1. Гиперандрогения + овуляторная дисфункция
2. Гиперандрогения + поликистозные яичники
3. Овуляторная дисфункция + поликистозные яичники
Теории возникновения СПКЯ
Несмотря на большое их разнообразие, все современные исследователи считают, что анатомо-функциональные изменения, характерные для СПКЯ – результат хронической ановуляции и гиперандрогении независимо от уровня поражения репродуктивной системы.
Дефиниция ПКЯ по УЗИ
Антимюлеровый гормон
Уровень АМГ выше 4,9 н\гл является прогнозирующим фактором поликистозной морфологии (суррогатный маркер).
АМГ секретируется гранулезными клетками (пренантральными и малыми антральными) и несет ответственность за переход примордиальных фолликулов в фазу активного роста. Также АМГ, возможно, ответственен за выбор чувствительных к ФСГ на ранней антральной стадии. Причем концентрация АМГ не изменяется на протяжении всего менструального цикла.
Овуляторная дисфункция достоверна в следующих случаях
Гиперандрогения
Гиперандрогения (ГА) – это симптом, характеризующий СПКЯ, наряду с другими признаками, и источником повышенной продукции андрогенов является яичник. При этом оцениваются клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении.
- Около 70% пациенток с СПКЯ имеют повышенный уровень свободного тестостерона, который используется для диагностики гиперандрогении. Но определение уровня только свободного тестостерона недостаточно, поскольку чувствительность невысокая (около 37%).
- Определение андростендиона и ГСПС (глобулин-связывающие половые стероиды в печени) – более чувствительные критерии для диагностики.
- Определение индекса свободного тестостерона (ИСТ) имеет максимальную информативность для выявления ГА (до 40%).
- Также не рекомендуется применение препаратов, усиливающих чувствительность рецепторов к инсулину – например, инозитол и тиазолидиндионы.
Золотым стандартом считается жидкостная хромография и масс-спектрометрия. Однако этот метод имеет ряд ограничений и не используется в клинической практике, поэтому биохимически до конца мы не можем диагностировать гиперандрогению.
Ассоциированная заболеваемость
Имеются дополнительные симптомы и состояния, определяющие долгосрочные риски, которые осложняют диагностику и лечение.
- Метаболический синдром – многофакторная хроническая патология взаимосвязанных метаболических нарушений, выраженная в виде определенной клинической картины, включающая. Он развивается у 8-20% женщин в Европе, у 33-47% — в США.
Метаболический синдром включает в себя три варианта
Критерии метаболического синдрома (не менее трех)
Именно с позиции метаболического синдрома можно отнести больных с СПКЯ к системным заболеваниям.
Исследование метаболического и липидного профиля проводится один раз в два года при норме, либо ежегодно – при отклонении (наборе веса или выявлении дополнительных факторов риска).
II. Тревожно-депрессивные расстройства
Выявляются у 42-56% пациенток с СПКЯ. Симптомы, связанные с СПКЯ – гирсутизм, ожирение, снижают самооценку и служат триггером психических нарушений. Качество жизни у таких пациенток за счет этого ниже при лучших показателях физического состояния по сравнению с больными бронхиальной астмой, эпилепсией и ИБС. Диагностика и лечение тревожно-депрессивных состояний представляет собой междисциплинарную проблему, поэтому необходимо проведение консультаций психиатра или невропатолога
III. Синдром обструктивного апноэ сна – также рекомендуется консультация невропатолога и проведение полисомнографии.
IV. Кожные проявления: гирсутизм (48%), акне (20-40%), алопеция (10%), рост термальных волос, паппиломы – клинические признаки гиперандрогении и оцениваются с помощью визуальных шкал.
V. Бесплодие (92%). Оценивается овуляторный статус, исключаются другие причины бесплодия и поэтому возможно несколько вариантов планирования беременности.
VI. Рак эндометрия – повышен риск в 2, 8%, а в постменопаузе – в 4, 1%. Факторы риска для рака эндометрия: ожирение, гиперинсулинемия, сахарный диабет, аномальные маточные кровотечения, также характерны и для больных СПКЯ.
VI. Осложнения во время беременности: гестационный диабет, преждевременные роды, преэклампсия.
Дифференциальная диагностика СПКЯ проводится с другими состояниями, которые проявляются симптомами СПКЯ
По симптому гиперандрогении
По овуляторной дисфункции
Мультифоликулярный яичники
Является следствием неполной пульсирующей гонадотропной стимуляции. Наиболее часто встречается у молодых женщин и с девочек в пубертатном периоде с низкой массой тела.
При УЗИ исследовании картина отличается от СПКЯ: имеются фолликулы разного диаметра, разбросанные по всей поверхности яичников без утолщения стромы.
Лечение СПКЯ
Носит только симптоматический характер, поскольку этиология заболевания неизвестна. Методы лечения отличаются в зависимости от планирования беременности в данный момент или необходимости коррекции клинических проявлений заболевания (гирсутизма, нарушения цикла и т.д.)
Лечение СПКЯ вне беременности
Цели:
Лечение СПКЯ при планировании беременности
Цель – наступление беременности в конкретном цикле лечения.
Основные способы достижения беременности – это вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО, искусственная инсеминация, зачатие естественным путем и индуцированием функции яичников).
Парадокс СПКЯ заключается в наличии сложностей с наступлением беременности и осложнениями во время ее течения, но при этом фертильность у женщин с СПКЯ сохраняется дольше.
Принципы лечения СПКЯ вне беременности
Терапия первой линии – назначение гормональных контрацептивов для коррекции гирсутизма, кожных проявлений и регуляции менструального цикла.
Перед назначением всегда необходимо проводить скрининг на наличие противопоказаний для применения КОК: рак молочной железы, заболевания печени и другие.
При присутствии противопоказаний или непереносимости КОК, используется метформин в качестве терапии второй линии,поскольку в показаниях к его применению отсутствует СПКЯ.
При назначении КОК отсутствую предпочтения по содержанию этинилэстрадиола, а также по пути их введения и продолжительности применения.
Обоснование действия КОК при СПКЯ
Лечение СПКЯ на фоне метаболического синдрома
Показания для применения Метформина у больных с СПКЯ: сахарный диабет II типа, метаболический синдром, нарушение толерантности к глюкозе, субклинический атеросклероз. Препарат понижает гипергликемию, повышает усвоение глюкозы клетками, снижает уровень тестостерона и триглицеридов.
Применяются гиполипедемические средства
- При нормализации веса и показателей углеводного обмена возможно применение гормональной контрацепции (ГК) – вторая линия терапии. Исключение – женщины с СД, имеющие сосудистые осложнения.
- Женщины с осторожностью относятся к ГК, поскольку они могут воздействовать на баланс липидов. Но многое зависит от дозы эстрогена и селективности прогестина (повышенной андрогенной активности) в применяемом препарате. Например, если используются производные тестостерона, которые, безусловно, влияют на липидный баланс. Поэтому у женщин с метаболическим синдромом при СПКЯ от их применения лучше воздержаться.
Специфика КОК при СПКЯ
Обоснование выбора дроспиренона при СПКЯ
- Это производное спиронолактона с антиминералкортикоидным уникальным действием: он единственный из гестагенов предотвращает задержку натрия и жидкости в организме.
- В тандеме с этинилэстрадиолом ингибирует секрецию гонадотропинов в гипофизе, подавляя, таким образом, стимулирование фолликулогенеза в яичниках.
- На уровне яичников эти препараты подавляют стероидогенез, снижая продукцию тестостерона и его предшественников непосредственно в яичниках.
- Дроспиренон также действует на тканевом уровне, преимущественно на сальные железы и волосяные фолликулы, где он связывает и блокирует рецепторы андрогенов.
Дроспиренон-содержащие КОК: Ярина и Джес
- Эти препараты за счет действия дроспиренона улучшают проявления гирсутизма уже через 3 месяца от начала лечения благодаря антиандрогенным и антиминералкортикоидным свойствам. Больше, чем гестаген - ципротерон-ацетат дроспиренон снижает гирсутное число.
- Биохимические проявления гирсутизма также снижаются.
- Метаболически нейтрален, что дает возможность применения в качестве второй линии терапии у больных с СПКЯ при метаболическом синдроме.
- Таким образом, комбинация этинилэстрадиолдроспиренон является наиболее эффективным методом лечения женщин с СПКЯ, что было подтверждено многими эндокринологическими сообществами.
- Овариальный резерв сохраняется дольше, но самопроизвольная беременность все равно представляет для них большую сложность.
- Беременность нужно планировать и ею управлять для исключения возможных рисков.
- Предгравидарная подготовка у больных СПКЯ складывается из двух моментов:
Парадокс применения ГК
У женщин с метаболическим синдромом имеется повышенный риск тромбообразования, поскольку гиперисулинемия активизирует повышение уровня стимулятора плазминогена, который подавляет фибринолиз. Индивидуальный риск зависит от наличия артериальной гипертензии, дислипидемии, СД II типа, семейной предрасположенности, массы тела и образа жизни.
Тогда как применение ГК противопоказаны именно при этих состояниях. Поэтому при их назначении необходимо учитывать риск развития венозной тромбоэмболии.
Сравнение применения различных КОК при СПКЯ: Джес, Ярина, Диане-35
Максимальный риск развития тромбоэмболии имеется у Диане-35 за счет высокого уровня ЭЭ (этинилэстрадиола). Поэтому Ярина и Джес более предпочтительны для назначения у женщин с повышенным риском тромбоэмболии, тем более они обладают более благоприятным липидным профилем.
Однако, при выборе Джес, например, могут беспокоить межменструальные кровотечения. В этом случае рекомендуется переход на Ярину, где уровень ЭЭ выше, и он лучше контролирует менструальный цикл.
Особенности планирования беременности у женщин с СПКЯ
- Восстановление менструального цикла при помощи КОК.
- Нормализация фолатного статуса, поскольку их недостаточность – это один из главных рисков развития врожденных пороков развития плода. РФ является эндемической зоной, поскольку женщина получает в сутки не более 240 мкг фолатов, при рекомендуемой дозе даже вне беременности – 400 мг. При этом почти у 60% беременных диагностируется их недостаточность. Поэтому дотация фолатов необходима в программе предгравидарной подготовки при поддержке беременности в ранние сроки.
Роль фолатов в организме
Фолиевая кислота обеспечивает дупликацию ДНК и транскрипцию РНК. При ее недостаточности, клетка не способна активно делиться, нарушается процесс удвоения ДНК, поэтому страдают растущие и обновляющиеся ткани: костный мозг, ЦНС, клетки иммунной системы, слизистые оболочки ЖКТ.
Влияние на ЦНС: пролиферация и дифференцировка стволовых нервных клеток зависит от уровня фолатов, а стволовые нервные клетки эмбриона играют главную роль в формировании глии и нейронов ЦНС.
Также фолаты обеспечивают эритропоэз, путем включения в эритроциты и циркулируют в организме около 120 дней. Общее количество фолатов в организме колеблется от 5 до 10 мг, из них почти треть находится в печени. И этих запасов хватает на 1-2 месяца в случае прекращения поступления фолиевой кислоты с пищей
Метаболизм фолатов
Фолаты поступают в организм в неактивной форме, и только после метаболизации в печени преобразуются в две биологически активные формы: 5,10 метилентетрагидрофолат и 5 метилентетрагидрофолат.
Первая – доминирующая форма, которая ответственна за биосинтез нуклеотидов.
Вторая – превращается в гомоцистеин, а затем в метионин под влиянием определенных ферментов. При недостаточном поступления фолатов извне и/или при нарушениях ферментной системы метаболизм может остановится на уровне образования гомоцистеина, который обладает токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием и в этом случае развиваются тяжелые осложнения беременности. При отсутствии нарушений в метаболизме конечным продуктом является метионин, который, напротив, является донором для ДНК, белков и липидов. Недостаток его (при гипергомоцистемии) ведет к повышенному риску мутаций и запуску канцерогенных процессов.
Стратегии повышения фолатного статуса
Поскольку адекватный фолатный статус матери является залогом профилактики пороков развития плода, а именно дефектов нервной трубки, было предложено несколько стратегий для снижения рисков осложнений беременности.
Первые три стратегии: прием фолатов с пищей, в виде добавок к питанию или витаминных препаратов не показал высокой эффективности. Поскольку поступление с пищей фолатов незначительно. Более того, в качестве добавки к пище невозможно выявить целевую группу, а к приему витаминных препаратов женщины относятся недостаточно серьезно.
Поэтому была предложена оригинальная концепция – комбинация КОК и фолатов (Джес плюс и Ярина плюс) в качестве лечения и в тоже время в качестве предгравидарной подготовки у женщин с СПКЯ.
Комплаенс этого метода оказался высоким. Поскольку женщины относятся к гормональным контрацептивным препаратам ответственно (боятся побочных эффектов), то принимают препараты регулярно, в одно и то же время, не пропуская приемы, как это часто бывает с витаминами, а также находятся под наблюдением врачей. Таким образом, достигается несколько целей одновременно и лечение СПКЯ, и прегравидарная подготовка, и профилактика осложнений у плода при наступлении беременности.
Почему метафолин?
Фолиевая кислота не существует в природе. К тому же она нуждается в превращении в активную форму, фармацевтическое применение которой невозможно. Поэтому была разработана ее стабильная кальциевая соль – левомефолат кальция (метафолин), которая является активной формой фолиевой кислоты и входит в состав Ярина плюс и Джес плюс.
Приоритет назначения КОК с фолатами у пациенток с СПКЯ
Дефицит фолатов, как и СПКЯ обладают схожими рисками и осложнениями: повышен риск сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, характерны тревожные и депрессивные состояния, осложнения беременности (невынашивание, преждевременные роды, преэклампсия, гестационный диабет). Поэтому назначение КОК, обогащенных метафолином, является оправданным и позволяет проводить профилактику осложнений беременности.