KindMed.Ru

Мужское бесплодие — это болезнь, обусловленная нарушением генеративной и копулятивной функции, классифицируемая как инфертильное состояние.

Эпидемиология мужского бесплодия

• 10-15% бесплодных пар и 1 из 8 мужчин обращаются за медицинской помощью по поводу мужского бесплодия.
• Мужской фактор является причиной бесплодия почти в 50% случаев, причем более, чем 20% как единственная причина.
• 20-25% сочетание мужских и женских факторов бесплодия.
• 10% - бесплодие неясного генеза.
• Недавние исследования показывают, что качество сперматозоидов мужчин из определенных регионов мира (таких, как Европа, США) значительно ухудшилось.
• Повышение числа бесплодных браков по причине мужского фактора можно соотнести с такими вещами, как ухудшение окружающей среды, ожирение, курение, излучение сотовых телефонов, некоторые эндокринные нарушения и т. д.

Диагностика и лечение мужского бесплодия

• Диагностика причин бесплодия с помощью стандартизированного алгоритма обследования в течение 2-3 месяцев от первого обращения супружеской пары (обязательное обследование и женщины в том числе).
• Перспективное определение этапов восстановления репродуктивной функции.
• Проведение всех этапов диагностики и лечения, включая использование ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий), в специализированном лечебно-диагностическом центре.

Что дает диагностика?

1. Определение, чем обусловлено бесплодие: мужской, женский или сочетанный фактор.
2. Изучение характера нарушений, лежащих в основе патогенеза патозооспермии (воспаление, генетический фактор, гормональное нарушение, иммунологический фактор и т. д.)
3. Оценка выраженности имеющихся нарушений сперматогенеза, что позволяет уточнить перспективы пациента и прогнозировать эффективность планируемой терапии.
4. Повышение доверия пациента к проводимой терапии и лечащему врачу.

Как проводится диагностика?

Всегда начинают со спермограммы (рекомендуется в некоторых случаях сдавать анализ трижды в разных лабораториях).

Результаты спермограммы и дальнейшая тактика

• Нормозооспермия: спермограмма не повторяется.
• Нормозооспермия в сочетании с внешними признаками гипогонадизма, генетической патологии, а также при наличии в анамнезе невынашивания беременности, неудачные ВРТ в паре: проводится повторная спермограмма и комплексное андрологическое обследование (генетические, гормональные, УЗ-методы исследования).
• Патозооспермия (азооспермия) при наличии гипоплазии яичек: ставится диагноз «инфертильность» и спермограмма не повторяется.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ПАТОЗООСПЕРМИИ (условная)

 

I. Легкая степень патозооспермии

• Присутствие одного из нарушений в спермограмме таких, как легкая олигозооспермия, незначительное снижение подвижности сперматозоидов или их морфологии (встречается, как правило, у здоровых людей).
• Обычно восстанавливается самостоятельно либо с помощью лечения простыми неспецифическими препаратами.

Консервативное лечение патозооспермии

• Коррекция неблагоприятных факторов образа жизни.
• Исключение профессиональных вредностей.
• Отмена лекарственных препаратов, потенциально ухудшающих показатели спермограммы.
• Для лечения и профилактики заболеваний репродуктивной сферы мужчин применяются различные биокомплексы (любые), которые могут улучшить структуру ДНК: витамины, минералы, аминокислоты и т.д.

Улучшение структуры ДНК сперматозоидов на фоне приема оральных антиоксидантов

• Была изучена эффективность оральных антиоксидантов у 50 бесплодных мужчин с лабораторными признаками оксидативного стресса (наблюдается у большинства бесплодных мужчин): длительность терапии 3 месяца.
• На фоне проводимой терапии рутинные показатели спермограммы достоверно не изменялись.
• Однако, достоверно улучшилась структура ДНК и уменьшилась выраженность апоптоза.

Пероральные антиоксиданты (обзор Кохрейновской библиотеки)

• Уменьшают явления апоптоза и улучшают структуру ДНК.
• Повышают частоту наступления беременности.
• Повышают шансы на рождение живого ребенка.

Назначение пероральных антиоксидантов

Целесообразны на этапе планирования ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий) даже при нормозооспермии, поскольку, пациенты с повышенной фрагментацией ДНК демонстрируют низкую эффективность программ ВРТ в сравнении с пациентами с нормальными показателями фрагментации ДНК.

 

II. Средняя степень патозооспермии

Наличие 2-3 нарушений параметров спермы как незначительных, так и тяжелых.

• Патозооспермия, обусловленная приобретенными эндокринными нарушениями (гиперпролактинемия, гиперэстрогенемия (лечение: агонисты дофаминовых рецепторов, антиэстрогены)).
• Патозооспермия, обусловленная варикоцеле или воспалением (лечение: хирургия или противовоспалительное).
• Приобретенный и врожденный гипогонадотропный гипогонадизм без гипоплазии яичек (лечение: Гн-РГ, ХГЧ, ЧМГ, Кломифен).
• Возрастной гипогонадизм (лечение: коррекция веса, ингибиторы ароматаз).
• Идиопатическая олигоастенотератозооспермия – около 30% в данной группе пациентов (эмпирическое лечение).

В этой группе пациентов достигается высокий процент успешной беременности при проведении медикаментозной терапии.

 

Лекарственные препараты, используемые в гормонотерапии мужчин

1. 1. Гонадотропины:
• менотропин (Меногон, Пергонал);
• урофоллитропин (Метродин ВЧ, Пурегон);
• хориогонадотропин (Прегнил, Профази).
2. 2. Антиэстрогены:
• кломифен цитрат (Клостилбегид, Кломид, Перготайм);
• тамоксифен.
3. 3. Агонисты дофаминовых рецепторов:
• Бромкриптин (Парлодел);
• Достинекс;
• Норпролак.
4. 4. Ингибиторы ароматазы:
• тестолактон;
• анастрозол.

Гипоганадотропный гипогонадизм у взрослых мужчин

Цель терапии: улучшение сперматогенеза и коррекция уровня тестостерона.

Особенность: длительное лечение.

Стандартная терапия: Хорионический гонадотропин по 1000-2000 МЕ в/м 2 или 3 раза в неделю (минимум 12 недель).

 

Лечение гонадотропной патозооспермии препаратами хорионического гонадотропина (ХГ) у мужчин с бесплодием очень эффективно.

! Увеличение количества сперматозоидов среди больных с уменьшенными размерами яичек отмечено в 36% случаев.

! При нормальных размерах яичек — увеличение концентрации сперматозоидов отмечено у 71% больных.

87 мужчин в течение 26 месяцев получали препараты ХГ, и после курса лечения 56,3 пар достигли беременности. Причем как пациенты с приобретенным гипогонадотропным гипогонадизмом, так и с врожденным.

 

Комбинированная терапия гипогонадотропного гипогонадизма препаратами рекомбинантного ФСГ и ХГЧ (применяется при неэффективности ХГ)

• Из 36 пациентов, получавших комбинацию рч ФСГ с ХГЧ, у 80% появились сперматозоиды в эякуляте > 1,5 х 10 (6) / мл после 18 месяцев лечения.
• Было достигнуто 5 клинических беременностей (естественных).
• Побочные эффекты: 52% - акне, 10% - гинекомастия.

Эмпирическая стимуляция сперматогенеза при идиопатическом мужском бесплодии

• ХГЧ/МГЧ.
• ФСГ.
• Антиэстрогены.
• Бромкриптин.
• Кортикостероиды.
• Микроэлементы.

Большинство из вышеперечисленных препаратов в общей популяции неэффективны, однако, часть пациентов (30-35%) отвечает на стимуляцию ФСГ и антиэстрогенами.

 

Перспективный метод лечения высокого уровня фрагментации ДНК сперматозоидов – применение препаратов рФСГ в комбинации с пероральными антиоксидантами

• рФСГ (фоллитропин бета) в дозе 0,5 МЕ на 1 кг массы тела через день до 8 недель.
• Оральные антиоксиданты (L-карнитин 1000 мг + ацетил-L-карнитин 500 мг) 2 раза в день.

Такое лечение приводит не только к увеличению количества сперматозоидов, но и к повышению их функциональной активности, уменьшению фрагментации ДНК.

 

Препараты тестостерона вредны для сперматогенеза!

• Не применяют сегодня для лечения мужского бесплодия и восстановления репродуктивного потенциала у мужчин.
• Они угнетают эндогенный тестостерон и, соответственно, сперматогенез.
• Применяются только в качестве заместительной гормональной терапии, если пара выполнила свой репродуктивный план.

 

III. Тяжелая степень патозооспермии

Тяжелая олигозооспермия: значения все еще остаются спорными, однако, тяжелой олигозооспермией, по мнению многих ученых считается < 5 млн сперматозоидов в 1 мл семенной жидкости.

• Очень тяжелая олигозооспермия: 0,5-1 млн/мл.
• Крайне тяжелая олигозооспермия: < 100 000 /мл.
• Азооспермия: редко встречается изолированно, как правило сочетается с измененной моторикой и морфологией сперматозоидов.

Причины тяжелой патозооспермии

• Гипергонадотропный гипогонадизм.
• Генетические причины: синдром Кляйнфельтера и микроделеции Y-хромосомы и т. д.
• Варикоцеле — лечение возможно хирургическими методами.
• Последствия химиотерапии.
• Двусторонний крипторхизм.
• Перенесенный вирусный паротит.
• Больные с анэякуляцией.
• Идиопатические (неизвестные) причины.

Азооспермия – отсутствие сперматозоидов в эякуляте

• Распространенность азооспермии среди больных мужским бесплодием составляет 15-20% от числа обратившихся.
• Около 80% больных имеет первичную форму азооспермии, остальные — вторичную.

Классификация азооспермии

1. Обструктивная.
2. Необструктивная:
• гипогонадотропная;
• нормогонадотропная;
• гипергонадотропная.

Среди больных с азооспермией наиболее часто встречается секреторная форма и по разным данным доля ее составляет 60-75%.

 

Основные причины необструктивной азооспермии

• Генетические дефекты (синдром Кляйнфельтера, микроделеции Y-хромосомы и др.)
• Варикоцеле — лечение возможно хирургическими методами.
• Последствия химиотерапии.
• Двусторонний крипторхизм.
• Идиопатические причины и др.
• Эндокринные нарушения.

Причины обструктивной азооспермии

• Двусторонний эпидидимит.
• Пластика пахового канала с двух сторон.
• Муковисцидоз и другие врожденные аномалии развития семявыносящих путей.
• Кисты простаты, Мюллерова протока.
• Вазоэктомия.

Принципиальным различием между двумя формами азооспермии можно считать сохранность сперматогенеза в тканях яичка при наличии обструкции семявыносящих путей.

 

Но...

• Длительная обструкция семявыносящих путей потенциально может вызвать ухудшение сперматогенеза и перейти в секреторную азооспермию.
• Морфофункциональные изменения в ткани яичек на фоне длительной обструкции до сих пор не изучены и требуют дальнейших исследований.
• Не известно, как влияет этиология и уровень обструкции на состояние ткани яичек.

Виды биопсии яичек и придатков

• PESA – пункционная аспирация сперматозоидов из придатка яичек.
• TESA – пункционная аспирация сперматозоидов из ткани яичка.
• MESA – микрохирургическая аспирация сперматозоидов из придатка яичка.
• Стандартная TESE – экстракция сперматозоидов из тканей яичка.
• МикроTESE – микрохирургическая экстракция сперматозоидов из тканей яичка.
• Fresh-биопсия — получение сперматозоидов в день пункции супруги по программе ВРТ (ЭКО).

Признаки обструктивной азооспермии

На первый план выходит клинический, а не гистологический диагноз. Не стоит подвергать пациентов биопсии без острой необходимости.

• Снижение объема эякулята.
• pH менее 7,0.
• В анамнезе: эпидидимит, простатит.
• Кисты простаты и придатков яичка.
• Двусторонняя операция на паховом канале.
• В анамнезе: глубокие инстилляции в уретру.
• Нормальные размеры яичек.
• Нормальный уровень ФСГ, ЛГ.
• Нормальный уровень ингибина В (норма=480 пг/мл).

При азооспермии + нормальных размерах яичка + нормальном уровне ФСГ, ЛГ проводится биопсия яичка.

 

TESE: когда не стоит торопиться?

• Пока не выявлена форма азооспермии.
• У мужчин с азооспермией и гипогонадотропным гипогонадизмом.
• В качестве первой помощи для мужчин с азооспермией и ретроградной эякуляцией.
• Без предварительной генетической консультации и тестирования.
• Когда нет возможности оценки эмбриологом.
• Когда планируется биопсия одного яичка.
• Если отсутствует возможность криоконсервации.
• Пока не прошло достаточно времени после первой биопсии (менее, чем через 3-6 месяцев после первоначальной).
• Пока не рассмотрены методы хирургической коррекции у больных с обструктивной азооспермией.

Варикоцеле

• Встречается у 35% мужчин с бесплодием.
• Низкая концентрация сперматозоидов.
• Снижение функции сперматозоидов.
• Повышение оксидативного стресса.
• Увеличение фрагментации ДНК сперматозоидов!

Хирургическое лечение варикоцеле у молодых (метаанализ)

Были проанализированы 1180 статей. В хирургической группе достоверно увеличивается концентрация сперматозоидов до 70% (у пациентов с наличием сперматозоидов) пор сравнению с группами применения антиоксидантов, гормональной терапии.

 

Стоит ли оперировать больных с варикоцеле и бесплодием после 40 лет?

Больных со вторичным бесплодием старше 40 лет достоверно больше, чем пациентов моложе 40 лет (43% против 19%, P < 0,001).

Частота спонтанных беременностей у оперированных мужчин старше 40 лет достоверно была выше, чем у неоперированных (49% против 21%, соответственно; Р < 0,05).

 

Варикоцеле у больных с азооспермией

От 4,3 до 13,3% мужчин с азооспермией или тяжелой олигозооспермией имеют варикоцеле.

Метаанализ 11 исследований (n=233), где проводили ретроспективный анализ результатов лечения бесплодных мужчин с азооспермией (9 — микрохирургическая варикоцелэктомия, 2 — радиологическое):

• Появление подвижных сперматозоидов – 39,1%.
• Спонтанная беременность — 14 чел.
• ВРТ — 10 чел.
• У 11 больных (4,7%) в течение 6 месяцев — повторная азооспермия (поэтому рекомендована криоконсервация).

Реконструктивная операция у больных с обструктивной азооспермией

Вазо-эпидидимоанастомоз: эффективность метода не превышает 30%. Перед вмешательством рекомендована криоконсервация сперматозоидов в ходе MESA.

 

Терапия с ХГЧ до микро-TESEу больных с необструктивной азооспермией

• В исследование включили 48 пациентов с необструктивной азооспермией после неудачной микро-TESE.
• В дальнейшем пациенты были разделены на 2 группы. В группе 1 до повторной биопсии проводили лечение ежедневными инъекциями препарата ХГЧ в течение 4-5 мес. В группе 2 специфическая терапия не проводилась.
• При повторной микро-TESE в группе 1, где проводилась терапия с ХГЧ, у 21% пациентов были обнаружены пригодные сперматозоиды для ИКСИ, тогда как в другой группе все пациенты имели отрицательный результат.
• Все пациенты с положительным результатом повторной биопсии исходно имели гистологическую картину гипосперматогенеза.

Опыт отечественных урологов

Пациенты с гипергонадотропным состоянием (высокие уровни ЛГ, ФСГ) и низким уровнем тестостерона хорошо отвечают на стимуляцию. При гипергонадотропном состоянии в сочетании с высоким уровнем тестостерона (на верхней границе нормы и выше) стимуляция не дает хорошего результата.

 

Эффективность аспирационной биопсии яичка при обструктивной азооспермии разного генеза

• Генетическая — 100%.
• После вазоэктомии — 95,3%.
• После воспаления — 100%.
• Общая эффективность — 97,9%.

Микро-TESE

• Открытый хирургический метод забора биоматериала.
• Применяется при неэффективности пункционных методов забора материала.
• Эффективность — 50% в случае тяжелых нарушений и необструктивной азооспермии.

Оценка результатов биопсии яичек в зависимости от вида операции

1. PESA, TESA:
• обнаружены — 60,9%;
• не обнаружены — 29,1%;
• гистологически подтверждено (отсутствуют сперматозоиды) — 6,5%.
2. micro-TESE:
• обнаружены — 53,6%;
• не обнаружены — 46,4%;
• гистологически подтверждено (отсутствуют сперматозоиды) — 42,9%.

Обнаружение сперматозоидов при отрицательных результатах первичной биопсии

1. PESA, TESA:
• обнаружено — 35,3%;
• не обнаружено — 64,7%.
2. micro-TESE:
• обнаружено — 77,8%;
• не обнаружено — 22,2%.

Результаты применения ВРТ с использованием полученных сперматозоидов

1. PESA, TESA:
• обнаружены — 60,9%;
• беременность — 21,3%.
2. micro-TESE:
• обнаружены — 53,6%;
• беременность — 28,7%.

Эффективность ВРТ при необструктивной азооспермии (мировые данные)

• Частота наступления беременности и рождение живого ребенка при секреторной азооспермии составляет 36% и 27% соответственно.
• Сегодня около 70% пациентов с секреторной азооспермией остаются бесплодными.
• Данные факты диктуют необходимость улучшения результатов лечения этих тяжелых пациентов.

ИКСИ при обструктивной и необструктивной азооспермии (р < 0,05)

• Частота оплодотворений: при обструктивной азооспермии / при необструктивной азооспермии — 73,6% / 52,2%.
• Качество эмбриона: 46,3% / 35,7%.
• Частота клинических беременностей: 51,3% / 25,9%.
• Частота выкидышей: 20,0% / 14,3%.

Результаты протоколов ЭКО

Таким образом, у 372 из 762 больных с необструктивной азооспермией при помощи микро-TESE были получены пригодные сперматозоиды для ИКСИ.

У 32,2% пациентов с положительными результатами биопсии наступила беременность и закончилась рождением ребенка.